Dopo l'11 settembre la CIA e la Sicurezza Nazionale decidono di collaborare unendo tutti i loro segreti e criptando i dati dentro migliaia di immagini, custodite nell'elaboratore Intersect. Chuck Bartowski è un giovane e simpatico impiegato al Buy More, un ipermercato di apparecchi elettronici, e conduce, insieme al suo migliore amico Morgan Grimes, una vita normalissima giocando con i videogames e rifuggendo da alcuni malinconici ricordi. La sua tranquillità però viene interrotta quando un agente della CIA, Bryce Larkin, suo ex compagno di stanza di università alla Stanford University, ruba tutti i segreti governativi e, prima di morire, li invia a Chuck, il quale osservando le immagini, in qualche modo riesce a memorizzarle nel suo subconscio diventando così un "Intersect umano", capace di reperire informazioni alla vista di un'immagine chiave. La CIA e la Sicurezza Nazionale inviano i loro migliori agenti, rispettivamente il maggiore John Casey e Sarah Walker. Nasce così il team Bartowski.
